Terapia CAR-T

La terapia CAR-T es un tipo de tratamiento médico que se utiliza para tratar ciertos tipos de cáncer, como la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y el linfoma de células B. Esta terapia implica la manipulación de las células del sistema inmunológico del paciente (linfocitos T) en un laboratorio, para que sean reprogramados para atacar y destruir las células cancerosas en el cuerpo.

Sistema inmunológico y linfocitos T

Para comprender mejor la terapia con células CAR-T, es necesario saber qué hacen los linfocitos T, esas células del paciente que son modificadas.

Los linfocitos son un tipo de glóbulo blanco que desempeñan un papel importante en la lucha contra las infecciones y ciertas enfermedades, incluido el cáncer. Existen diferentes tipos de linfocitos, como por ejemplo linfocitos B (productores de anticuerpos) o los linfocitos T.

El sistema inmunitario lleva un registro de todas las sustancias que normalmente se encuentran en el organismo. Cualquier sustancia nueva que el sistema inmunitario no reconozca hace saltar la alarma, provocando que el sistema inmunitario la ataque.

El sistema inmunitario reconoce sustancias extrañas en el organismo encontrando proteínas denominadas antígenos. Las células inmunitarias denominadas linfocitos T tienen sus propias proteínas llamadas receptores que se adhieren a los antígenos extraños y ayudan a desencadenar otras partes del sistema inmunitario para destruir la sustancia extraña.

Los linfocitos T se mueven por todo el cuerpo para encontrar y destruir células infectadas y también células defectuosas. Cuando una persona entra en contacto con una nueva infección o una célula dañada, los linfocitos T reconocen lo extraño a través de un receptor denominado TCR (receptor de célula T). Tras el reconocimiento específico por el TCR, el organismo fabrica clones de esta célula para combatir la infección. Luego mantiene algunas en reserva para que, si vuelve a contraer la infección, su organismo pueda reconocerla y atacarla inmediatamente (linfocitos de memoria).

Las células cancerosas también tienen antígenos, pero si las células inmunitarias no tienen los receptores adecuados, no pueden unirse a los antígenos y ayudar a destruir estas células.

¿Qué es la terapia con células CAR-T?

Los linfocitos T son buenas para luchar contra las infecciones. Pero les puede resultar difícil distinguir entre una célula cancerosa y una célula normal, ya que la primera es, de forma muy simple, una célula normal que prolifera sin control y presenta algunas mutaciones. Así que las células cancerosas pueden esconderse y no ser reconocidas.

Los científicos intentan encontrar formas de hacer que las células T reconozcan a estas células cancerosas y así destruirlas. Una posible forma de hacerlo podría ser a través de la terapia con células CAR-T.

¿Cómo funciona?

En primer lugar, se extraen glóbulos blancos (que incluyen células T) de la sangre del paciente mediante un procedimiento denominado leucaféresis. Durante este procedimiento, los pacientes suelen tumbarse en la cama o sentarse en una silla reclinable. Se necesitan dos vías intravenosas porque la sangre se extrae a través de una vía, se separan los leucocitos y luego se vuelve a introducir en el organismo a través de la otra vía.

El paciente deberá permanecer sentado o tumbado de 2 a 3 horas durante el procedimiento. A veces, los niveles de calcio en sangre pueden descender durante la leucaféresis, lo que puede causar entumecimiento y hormigueo o espasmos musculares. Esto puede tratarse reponiendo el calcio, que puede administrarse por vía oral o intravenosa.

Tras la extracción, y una vez en el laboratorio, se modifican las células T, mediante técnicas de ingeniería genética. En particular se modifica el TCR de la célula T para reconocer y dirigirse a una proteína específica de las células cancerosas. De modo que, «obligamos» a la célula T a expresar un CAR determinado. CAR significa receptor de antígeno quimérico. Un CAR no deja de ser un TCR modificado.

Estas células T modificadas para que expresen un CAR crecen y se multiplican en el laboratorio. Una vez que hay un número suficiente de células, el paciente las recibe en el torrente sanguíneo, siguiendo diferentes estrategias. El objetivo es que las células CAR-T reconozcan y ataquen a las células cancerosas.

Dado que los distintos tipos de cáncer tienen antígenos diferentes, cada CAR se fabrica para el antígeno de un cáncer específico. Por tanto, esta terapia puede ser específica de cada paciente.

Los cambios que realizan en el laboratorio les permiten permanecer en el organismo durante largos periodos de tiempo, reconociendo y atacando las células cancerosas específicas. Los investigadores siguen estudiando cuánto tiempo pueden permanecer en el organismo.

Posibles efectos secundarios de la terapia CAR-T

La terapia con células CAR-T puede ser muy eficaz contra algunos tipos de cáncer difíciles de tratar, pero a veces también puede causar efectos secundarios graves o incluso potencialmente mortales. Por ello, debe administrarse en un centro médico especialmente formado en su uso, y los pacientes deben ser vigilados estrechamente durante varias semanas después de recibir este tratamiento. Estos efectos pueden ser:

• Síndrome de liberación de citoquinas (CRS): A medida que las células CAR-T se multiplican, pueden liberar en la sangre grandes cantidades de unas sustancias químicas denominadas citocinas, que pueden disparar el sistema inmunitario, lo que puede causar efectos secundarios graves.
• Problemas del sistema nervioso: Este tratamiento puede tener a veces efectos graves sobre el sistema nervioso, lo que puede dar lugar a síntomas como: dolores de cabeza, confusión o agitación, convulsiones, sacudidas o espasmos (temblores), dificultad para hablar y entender o pérdida del equilibrio.

Terapia CAR-T en España

La terapia CAR-T ha sido aprobada para su uso en España desde 2018 para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer, incluyendo la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B y el linfoma difuso B de célula grande (LBDCG). En particular, se aprobaron dos: Kymriah y Yescarta

Actualmente, la terapia CAR-T está disponible en algunos hospitales de España, donde se llevan a cabo los procedimientos de manipulación de células y las infusiones intravenosas. Algunos de estos hospitales son: Hospital Clinic de Barcelona, Hospital Clínico Universitario de Valencia, Hospital Universitario Gregorio Marañón o Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla. En total, son alrededor de 25 centros, en los que está aprobado su uso contra tumores hematológicos.

Sin embargo, cabe destacar que la terapia CAR-T es un tratamiento médico avanzado y complejo, que requiere una alta especialización y recursos, por lo que no todos los hospitales están equipados para ofrecerlo. Además, debido a su alta complejidad y costo, esta terapia puede no estar disponible para todos los pacientes y requiere una evaluación cuidadosa por parte del equipo médico para determinar su elegibilidad.

En general, la terapia CAR-T en España está en una fase inicial, pero se espera que su uso y acceso se expanda a medida que se adquiera más experiencia y se reduzcan los costos asociados con este tratamiento.

¿Qué es ARI-0001?

En este contexto, el Hospital Clínic de Barcelona ha desarrollado una terapia CAR-T denominada CAR-T-ARI-0001, para el tratamiento de la LLA. Obtuvo en febrero de 2022 la designación PRIME de la Agencia Europea del Medicamento (EMA). Esto último significa que esta inmunoterapia académica y pública es una prioridad para la agencia europea.

La aprobación en España es para su uso en pacientes mayores de 25 años con LLA resistente a los tratamientos convencionales, un vacío en las indicaciones actuales de los CAR-T industriales comercializadas en España.

Terapia CAR-T en tumores sólidos

La terapia CAR-T ha mostrado ser muy eficaz en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer de la sangre, como ya hemos comentado. Sin embargo, su eficacia en el tratamiento de tumores sólidos, como el cáncer de pulmón o el cáncer de mama, ha sido más limitada y sigue siendo un área de investigación activa.

Uno de los principales desafíos en el uso de la terapia CAR-T en tumores sólidos es que las células tumorales no presentan las mismas características que las células sanguíneas, lo que dificulta su identificación y eliminación por parte de las células CAR-T. Además, los tumores sólidos también pueden tener un microambiente tumoral inmunosupresor, lo que reduce la actividad de las células CAR-T y limita su eficacia.

Aunque la eficacia de la terapia CAR-T en tumores sólidos todavía se encuentra en una etapa temprana, se están realizando estudios clínicos y experimentales para evaluar su potencial. Por ejemplo, se están explorando estrategias para mejorar la penetración de las células CAR-T en los tumores sólidos y superar el microambiente tumoral inmunosupresor.

Terapia CAR-T y otras enfermedades

Además del cáncer, la terapia CAR-T se está investigando para el tratamiento de diversas enfermedades, incluyendo enfermedades autoinmunitarias y enfermedades infecciosas. Estos son algunos ejemplos:

• Enfermedades autoinmunitarias: La terapia CAR-T se está investigando para el tratamiento de la artritis reumatoide y el lupus. En estos casos, las células CAR-T se diseñan para atacar y eliminar las células del sistema inmunológico que están causando la enfermedad. Incluso han probado la eficacia de la terapia CAR-T contra el lupus (noticia de la que hablé en mi podcast).
• Enfermedades infecciosas: La terapia CAR-T también se está investigando como una posible opción de tratamiento contra el VIH. En estos casos, las células CAR-T se diseñan para reconocer y eliminar las células infectadas por el virus.

En resumen, la terapia CAR-T se está investigando para el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades, más allá del cáncer. Aunque aún se encuentra en una etapa temprana, estos avances tienen el potencial de transformar el tratamiento de enfermedades graves y mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Fuente:
– Sterner, R. C., & Sterner, R. M. (2021). CAR-T cell therapy: current limitations and potential strategies. Blood cancer journal, 11(4), 69. https://doi.org/10.1038/s41408-021-00459-7
– Martinez, M., & Moon, E. K. (2019). CAR T Cells for Solid Tumors: New Strategies for Finding, Infiltrating, and Surviving in the Tumor Microenvironment. Frontiers in immunology, 10, 128. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00128
– Seif, M., Einsele, H., & Löffler, J. (2019). CAR T Cells Beyond Cancer: Hope for Immunomodulatory Therapy of Infectious Diseases. Frontiers in immunology, 10, 2711. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.02711
– Mackensen, A., Müller, F., Mougiakakos, D., Böltz, S., Wilhelm, A., Aigner, M., Völkl, S., Simon, D., Kleyer, A., Munoz, L., Kretschmann, S., Kharboutli, S., Gary, R., Reimann, H., Rösler, W., Uderhardt, S., Bang, H., Herrmann, M., Ekici, A. B., Buettner, C., … Schett, G. (2022). Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nature medicine, 28(10), 2124–2132. https://doi.org/10.1038/s41591-022-02017-5
– https://www.sanidad.gob.es/profesionales/farmacia/Terapias_Avanzadas.htm