Un año más, la Asamblea Nobel en el Karolinska Institutet ha otorgado el Premio Nobel de Fisiología o Medicina del año 2023. Uno de los mayores reconocimientos en varias disciplinas, y especialmente en Medicina o ciencias biomédicas.
En este caso se ha otorgado a Katalin Karikó y Drew Weissman, “por sus descubrimientos sobre las modificaciones de las bases de nucleósidos que permitieron desarrollar vacunas eficaces de ARNm contra COVID-19“.
Quizás te ha pasado como a mí, que no tengo muy claro el significado de la frase anterior. Así que me he propuesto resumir en este artículo que avances, de una manera más profunda, han conducido a este galardón.
¿Qué es el ARNm?
El ARNm o mRNA (por sus siglas en inglés), contiene la información (mensaje, por eso la m) transcrita del ADN presente en el núcleo y compone la plantilla necesaria para, después, formar proteínas. Como te puedes imaginar, el ARNm fuera de la célula se podría considerar inútil y además, es muy poco estable. Pero ya en los años 80, se consiguió generar ARNm sin un cultivo celular, la llamada transcripción in vitro. Tras este hallazgo, comenzaron las investigaciones para determianar si se podía utilizar como agente terapéutico, a pesar de los obstáculos.
Los obstáculos no desanimaron a la bioquímica húngara Katalin Karikó, que se dedicó a desarrollar métodos para utilizar el ARNm con fines terapéuticos. En la universidad donde trabajaba contactó con el inmunólogo Drew Weissman. Él estaba interesado en las células dendríticas, que tienen importantes funciones en la vigilancia inmunitaria y la activación de respuestas inmunitarias inducidas por vacunas. Espoleados por las nuevas ideas, pronto comenzó una fructífera colaboración entre ambos, centrada en cómo los distintos tipos de ARN interactúan con el sistema inmunitario y que concluíria años después con el premio Nobel 2023.
ARNm y el sistema inmunológico
Karikó y Weissman observaron que las células dendríticas reconocen el ARNm transcrito in vitro como una sustancia extraña, lo que provoca su activación y la liberación de moléculas de señalización inflamatorias. Se preguntaron por qué el ARNm transcrito in vitro era reconocido como extraño mientras que el ARNm procedente de células de mamífero no daba lugar a la misma reacción. Karikó y Weissman se dieron cuenta de que algunas propiedades críticas debían distinguir los distintos tipos de ARNm.
El ARN contiene cuatro bases (estructuras químicas), abreviadas A, U, G y C, que en ADN corresponden a A, T, G y C. Karikó y Weissman sabían que las bases del ARN de células de mamíferos suelen estar químicamente modificadas, mientras que el ARNm transcrito in vitro no lo está. Se preguntaron si la ausencia de bases alteradas en el ARN transcrito in vitro podría explicar la reacción inflamatoria no deseada. Los resultados fueron sorprendentes: La respuesta inflamatoria casi desaparecía cuando se incluían modificaciones en las bases del ARNm. Esto supuso un cambio de paradigma en nuestra comprensión de cómo las células reconocen y responden a diferentes formas de ARNm. Karikó y Weissman comprendieron de inmediato que su descubrimiento tenía un profundo significado para el uso del ARNm como terapia. Estos resultados fundamentales se publicaron en 2005, quince años antes de la pandemia de COVID-19.
Las vacunas antes de la pandemia
La vacunación estimula la formación de una respuesta inmunitaria frente a un patógeno concreto. Esto da al cuerpo una ventaja en la lucha contra la enfermedad en caso de una exposición posterior. Desde hace tiempo existen vacunas basadas en virus muertos o debilitados, como las vacunas contra la poliomielitis, el sarampión y la fiebre amarilla.
Gracias al avance en las técnicas de biología molecular, el desarrollo de vacunas a avanzado mucho. Se han desarrollado vacunas basadas en componentes virales individuales, en lugar de virus enteros. Partes del código genético viral, se utilizan para fabricar proteínas que estimulan la formación de anticuerpos neutralizantes del virus. Ejemplos de ello son las vacunas contra el virus de la hepatitis B y el virus del papiloma humano. Otra posibilidad es trasladar partes del código genético viral a un virus portador inofensivo, un «vector». Este método se utiliza en las vacunas contra el virus del Ébola. Cuando se inyectan vacunas vectoriales, la proteína viral seleccionada se produce en nuestras células, estimulando una respuesta inmunitaria contra el virus objetivo.
Pero todo este proceso tiene un coste, ya que requiere cultivos celulares a gran escala. Este proceso limita las posibilidades de producción rápida de vacunas en respuesta a brotes y pandemias. Por ello, los investigadores llevan tiempo intentando desarrollar tecnologías de vacunas independientes del cultivo celular, pero esto ha resultado todo un reto.
Vacunas basadas en ARNm
Tras el brote de la pandemia de COVID-19, se desarrollaron a una velocidad récord dos vacunas de ARNm modificado con bases que codificaban la proteína de superficie del SARS-CoV-2. No me voy a meter en mucho más detalle, pero aparentemente se consiguieron unos efectos protectores sorprendentes.
La asombrosa versatilidad y rapidez con la que las vacunas de ARNm pueden ser desarrolladas abren la puerta para su uso en la creación de vacunas contra otras enfermedades infecciosas en el futuro. Además, esta tecnología podría aplicarse para administrar proteínas terapéuticas y tratar ciertos tipos de cáncer.
En el contexto de la pandemia de COVID-19, se han desarrollado rápidamente otras vacunas contra el virus SARS-CoV-2 utilizando diferentes enfoques, y en total se han administrado más de 13.000 millones de dosis en todo el mundo. Estas vacunas han tenido un impacto significativo al salvar vidas y prevenir enfermedades graves, lo que ha permitido que las sociedades vuelvan a una cierta normalidad. Los galardonados con el Premio Nobel 2023 jugaron un papel fundamental en este avance transformador, gracias a sus investigaciones pioneras sobre las modificaciones de las bases en el ARNm, contribuyendo en medio de una de las mayores crisis de salud de nuestra época.
Más información puedes consultar https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/